Botulinum Toksini ve Tedavi Amaçlı Kullanımı
BOTULİNUM TOKSİNİ VE TEDAVİ AMAÇLI KULLANIMI
Prof. Dr. Raif Çakmur
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, İzmir
Botulinum nörotoksini (BoNT), Clostridium botulinum adlı bakteri tarafından üretilen ve birbiri ile benzer özellikler taşıyan yedi nörotoksinin ortak adıdır. Bilinen en güçlü nörotoksin botulinumdur. Bu nedenle BONT, botulizm nedeni ve biyolojik bir silah olarak kötü bir üne sahiptir. Oldukça yüksek toksik potansiyeli nedeniyle BONT, ikinci dünya savaşından beri pek çok askeri araştırma laboratuarı tarafından potansiyel bir biyolojik silah olarak araştırılmıştır. Ancak bu araştırmalar, daha sonra toksinin tedavi amaçlı kullanımının anlaşılmasını harekete geçiren bilgilerin çoğunu sağlamıştır.
BONT ilk olarak strabismus (şaşılık) tedavisi için San Francisco’daki Smith Kettlewell Göz Bilimleri Enstitüsünden AB Scott tarafından (1980) kullanılmıştır. Kısa bir süre sonra BONT, blefarospazmı (istemsiz göz kapanması hastalığı) tedavi etmek için uygulanmıştır. Aslında blefarospazm nörolojik bir hastalık olduğundan, BONT tedavisi nörologlar tarafından çeşitli başka nörolojik hastalıların tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Ancak toksin 2002 yılı sonrasında kozmetik amaçlı kullanılmaya başladıktan sonra popülerlik kazanmıştır. Bugün BONT tedavisi, çok sayıda tıbbi konuda uygulama alanı bulunmakta ve uygulama alanları gün geçtikçe artmaktadır.
Bugüne kadar yedi farklı BONT tipi bilinmektedir ve A, B, C, D, E, F ve G harfleriyle ifade edilmektedir. BONT’nin biyolojik olarak aktif bileşeni 50 kDalton ve 100 kDalton molekül ağırlıklı iki polipeptid zincir içeren bir nörotoksindir. Söz konusu iki polipeptid zinciri birbirine tek bir disülfid bağ ile bağlıdır. Bu nedenle BONT nörotoksini karmaşık ve oldukça kırılgan bir makromoleküldür. Farklı BONT tipleri nörotoksinlerinin ve ilişkili toksik olmayan proteinlerinin aminoasit dizilerinde hafif farklılık göstermektedir. Ayrıca; BONT tipleri intrasellüler etki mekanizması açısından da farlılıklar göstermekte ve asetilkolin vezikül transport sisteminin farklı bileşenleri ile bağlantı kurmaktadırlar. Olasılıkla farklı intraselüler etki mekanizmaları nedeniyle BONT-A’nın özellikle uzun bir etki süresi vardır. Aynı zamanda üretilmesi kolaydır.
Ülkemizde 2 farklı firma tarafında üretilen ve yaygın olarak kullanılan 2 BONT-A preparatı (Botox ve Dysport) bulunmaktadır. Aşağıda ayrıntıları verildiği gibi BONT’nin primer etkisi nöromusküler kavşakta blokaj ve kemodenervasyondur. İstemdışı kontraksiyonu saptanan kasa seçici olarakyapılan BONT enjeksiyonu, doza ve uygulama yerine bağlı olmak üzere, belirgin bir güçsüzlüğe yol açmaksızın aşırı aktivitede azalmaya neden olmaktadır. Bu etki uygulamadan 1-14 gün sonra ortaya çıkar ve ortalama 3-4 ayda sonlanır. Etki geri dönüşümlüdür ve yararlanım semptomatiktir.
Klinik olarak; BONT, hedef dokuda kolinerjik innervasyonu bloke ederek asetil kolin salınımını geçici bir süreyle engellemektedir. Bunu da asetilkolin vezikül transport sistemindeki bazı proteinleri yıkarak yapmaktadır. Asetil kolin kas kasılmasının temel nörotransmitteri olduğundan, salınımının engellenmesi parezi gelişmesine yol açmaktadır. Bu parezinin derecesi uygulanan BONT miktarıyla iyice kontrol edilebilmektedir. Toksinin bağlanma özellikleri nedeniyle de parezi en aktif, en fazla kasılan kaslarda daha fazla oluşmakta ve oluşturulan parezi de neredeyse tamamen hedef kasla sınırlı kalmaktadır. Bu nedenle kas dokusuna uygulamanın ardından BONT iyi kontrol edilebilen lokal kas gevşetici olarak etki etmektedir. Böylece hedef kas BONT ile kimyasal olarak denerve edilmiş olmaktadır.
BONT glandüler dokuya uygulandığında parasempatik ve bazı dokularda sempatik innervasyonun blokajı meydana gelir. Aynı şekilde bu blokaj etkili bir biçimde kontrol edilebilmektedir ve ağırlıklı olarak hedef dokuyla sınırlıdır. Bu nedenle glandüler dokuya uygulama sonrası, BONT iyi kontrol edilebilen lokal bir parasempatolitik ya da sempatolitik ajan olarak etki eder.
BoNT nin tıpta kullanımı çok yaygın olup, strabismus, blefarospazm, hemifasiyal spazm, oromandibuler distoni, servikal distoni, fokal ekstremite distonileri ve spastisite tedavisinde kullanımı uzun yıllardır sağlık otoriteleri tarafından onaylanmıştır. Son zamanlarda bu onaylı kullanım alanlarına kronik migren endikasyonu da girmiştir. Ayrıca BoNT kozmetik alanında da 2002 yılından beri özellikle yüzdeki kırışıklıkların giderilmesinde kullanılmaktadır. Bunun haricinde fokal aşırı terleme (hiperhidrozis) durumlarının tedavisinde de kullanılmaktadır.
BONT tedavisinde uygulanan toplam dozlar tehlikeli sistemik yan etkilere yol açabilecek miktarlarda olmadığından hastalar açısından tehdit oluşturmaz. Ayrıca tedavi amaçlı BONT dozları doğrudan alıcı yapılara yakın bölgeye yani kaslara verildiğinden ve BONT’nin intramuskuler olarak bağlanması yüksek düzeyde olduğundan, BONT tedavisinin sistemik yan etkileri oldukça nadirdir. Bu kaslardaki alıcılara bağlanmayan BONT ise birkaç saat içinde degrade olur.
BONT tedavisi sırasında toksin hedef dokudan komşu dokulara difüze olduğunda lokal yan etkiler oluşabilir. Bu durumda BONT kas ve glanduler dokularda geçici yan etkiler yaratabilir. Ancak bu etkiler nispeten kısa sürer, çünkü uygulanan BONT’nin bir kısmıyla oluşur. Lokal yan etkilerin frekansı verilen BONT miktarına ve hedef dokudaki tutulma miktarına bağımlıdır. BONT hedef dokudan atıldığında ya da yanlışlıkla kan damarına injekte edildiğinde geçici sistemik yan etkiler oluşabilir.
- Cakmur R, Oztürk V, Uzunel F, Dönmez B, İdiman F. Comparison Of Preseptal And Pretarsal Injections Of Botulinum Toxin In The Treatment Of Blepharospasm And Hemifacial Spasm. J Neurology 2002; 249: 64-68.
- Colakoglu BD, Cakmur R, Uzunel F. Is it always necessary to apply botulinum toxin into the lower facial muscles in hemifacial spasm? A randomized, single-blind, crossover trial. Eur Neurol. 2011;65(5):286-90. Epub 2011 Apr 19
- Mavioğlu H, İdiman F, Kulan CA, Çakmur R, Gedizlioğlu M, Açıksöz HN, Yılmaz H. Distonik-Diskinetik hastalıklarda botulinum toksin A tedavisi. Parkinson Hast. ve Hareket Boz. Der. 1998; 1: 34-41
- Çakmur R, Uzunel F. Blefarospazm ve Blefarospazmda Botulinum Toksin Uygulaması. Parkinson Hast. ve Hareket Boz. Der. 2002; 5: 81-85.
- Pekcan N., Cakmur R, Donmez B, Akyürekli O, Esmeli F, Kulan A, Kesken S, Uzunel F. Servikal Distonide Botulinum Toksin Tedavisinin Planlanmasında Klinik Ve Elektrofizyolojik Değerlendirmelerin Rolü. Türk Nöroloji Dergisi 2005; 11: 223-229.
- Çakmur R. Blefarospazm ve Hemifasiyal Spazmda Botulinum Toksini Tedavisi. Nöropsikiyatri Arşivi 2010; 47 Özel Sayı: 6-10
- Foster KA, Adams EJ, Rogers DF. Understanding botulinum neurotoxin mechanism of action and structure to enhance therapeutics and improve care. Jankovic J, Albanese A, Dolly JO, Hallet M ve Mayer NH, editörler. Botulinum Toxin: Therapeutic Clinical Practice & Science. Philadelphia Saunders Elsevier; 2009; s. 349-59.
- Meyler Z, Cooper G. History and mechanism of action. Cooper G editör. Therapeutic Uses of Botulinum Toxin. Totowa, New Jersey: Humana Pres; 2007; s. 1-5.
- Brin MF, Dressler D, Aoki KR. Pharmacology of botulinum toxin therapy. Brin MF, Comella CL, Jankovic J editörler. Dystonia: Etiology, Clinical Features, and Treatment. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004; s. 93-112.
- Bigalke H. Properties of pharmaceutical products of botulinum neurotoxins. Jankovic J, Albanese A, Dolly JO, Hallet M, Mayer NH editörler. Botulinum Toxin: Therapeutic Clinical Practice & Science. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009; s. 389-97.
- Borodic GE, Cozzolino D. Blepharospazm and its treatment, with emphasis on the use of botulinum toxin. Plast Reconst Surg. 1989; 83: 546-54
- Jost WH, Kohl A. Botulinum toxin: evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol 2001, 248: I21-I24
- Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophthamol Soc 1981;79:734-70.
- Brin MF. Botulinum toxin: Chemistry, pharmacology, toxicity and immunology. Muscle & Nerve 1997; Supp 6: 146-168.
- Jankovic J. Medical therapy and botulinum toxin in dystonia. Adv Neurol 1998; 78: 169-183.
- Dutton JJ, Buckley EG. Long-term results and complications of botulinum A toxin in the treatment of blepharospazm. Ophtalmology 1988; 95: 1529-1534